Die Revolution der Argonauten
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In unseren Zellen steuert ein fein abgestimmter Mechanismus, welche Gene ein- oder ausgeschaltet werden. Zentrale Akteure dieses molekularen Kontrollsystems sind sogenannte Argonauten-Proteine (kurz: AGO-Proteine). Mutationen in AGO-Proteinen, führen zu einer neuartigen Gruppe von seltenen genetischen Entwicklungsstörungen – den sogenannten Argonauten-Syndromen wie etwa das Lessel-Kreienkamp-Syndrom. Einer der weltweit führenden Experten für AGO-Proteine ist Prof. Dr. Gunter Meister, Leiter der Arbeitsgruppe Genregulation durch microRNAs am Lehrstuhl für Biochemie I der Universität Regensburg. Seine Arbeiten haben wesentlich dazu beigetragen, zu verstehen, welche Rolle AGO-Proteine bei der Steuerung der Aktivität von Genen spielen. Dazu steht er, gemeinsam mit dem neuen Leiter des Instituts für Humangenetik an der Universitätsklinik Regensburg, Prof. Dr. Davor Lessel, seit einigen Jahren im engen wissenschaftlichen Austausch mit Prof. Victor Ambros, Nobelpreisträger 2024 für Medizin. Jetzt war der Nobelpreisträger in Regensburg.
Als das menschliche Genom entschlüsselt wurde, staunten selbst erfahrene Genetiker: „Nur etwa zwei Prozent unserer DNA (Desoxyribonukleinsäure) enthalten tatsächlich Bauanleitungen für Proteine – die zentralen Moleküle, die für nahezu alle biologischen Funktionen im Körper zuständig sind“, sagt Prof. Dr. Gunter Meister, Leiter der Arbeitsgruppe Genregulation durch microRNAs am Lehrstuhl für Biochemie I der Universität Regensburg. „Der Rest wurde jahrzehntelang als „Junk-DNA“ abgetan“, so Meister. Er schien keine erkennbare Funktion zu haben. Doch diese Sichtweise hat sich grundlegend gewandelt.
Die Überraschung der Forschenden war deshalb so groß, weil die neue Erkenntnis dem klassischen Dogma der Molekularbiologie widersprach: DNA wird zu RNA (Ribonukleinsäure) umgeschrieben, und diese sogenannte Boten-RNA (mRNA) dient als Vorlage für die Produktion von Proteinen. Lange ging man davon aus, dass die DNA vor allem dazu da ist, diese Baupläne bereitzustellen. Dass nur ein winziger Bruchteil tatsächlich für Proteine kodiert, stellte dieses Verständnis infrage – und warf eine entscheidende Frage auf: Was macht der Rest der DNA?
Heute wissen wir: Der „Rest“ ist alles andere als nutzlos. „Große Teile der nicht-kodierenden DNA werden aktiv in RNA-Moleküle umgeschrieben, die keine Proteine erzeugen, aber eine zentrale Funktion bei der Regulation von Genen – der Kommunikationen von Genen miteinander übernehmen“, so Meister. Sie entscheiden mit darüber, wann und wo ein Gen aktiv ist – und ob ein Protein überhaupt produziert wird.
Diese Erkenntnis war nicht nur ein wissenschaftlicher Aha-Moment, sondern auch ein Wendepunkt für die moderne Biologie. Denn sie erklärt, warum der Mensch mit seinen rund 20.000 proteinkodierenden Genen nicht wesentlich mehr Gene besitzt als ein Fadenwurm – aber dennoch eine ungleich höhere Komplexität aufweist. Die Antwort liegt in der ausgeklügelten Steuerung dieser Gene.
Die Entschlüsselung des Genoms hat damit nicht nur gezeigt, wie wenig wir über unsere DNA wussten. Sie hat auch neue Forschungsfelder eröffnet – von der Epigenetik über die RNA-Biologie bis hin zur personalisierten Medizin. Was einst als genetischer Müll galt, entpuppt sich heute als Schatzkammer der biologischen Feinregulation.
Wieso Gene an- oder abgeschaltet werden müssen
Gene enthalten die Bauanleitungen für Proteine – jene Moleküle, die für nahezu alle lebenswichtigen Prozesse im Körper benötigt werden. Damit eine Zelle reibungslos funktioniert, dürfen jedoch nicht alle Gene gleichzeitig aktiv sein und nicht alle Proteine zur selben Zeit produziert werden. Vielmehr muss die Zelle präzise regulieren, welche Gene zu welchem Zeitpunkt eingeschaltet werden – und welche stumm bleiben.
Man kann sich die Steuerung der Genaktivität mit einem komplexen Schaltpult vorstellen: Je nach Zelltyp, Entwicklungsphase oder äußerem Reiz werden bestimmte Gene hochgefahren, zurückgefahren oder andere ganz abgeschaltet. Nur so kann jede Zelle im Körper ihre spezifische Aufgabe erfüllen – ob als Nervenzelle im Gehirn, Immunzelle im Blut oder Muskelzelle im Herzen.
Wird diese präzise Steuerung gestört, gerät das System aus dem Gleichgewicht. Die Folge können schwerwiegende Erkrankungen sein – etwa Krebs, bei dem Zellen plötzlich unkontrolliert wachsen, weil Gene dauerhaft aktiviert bleiben, die eigentlich abgeschaltet gehören.
Die Kontrolle darüber, welche Gene aktiv sind und welche stumm bleiben, ist daher eine zentrale Voraussetzung dafür, dass ein Organismus gesund bleibt – von den ersten Zellen eines Embryos bis zum komplexen Körper eines erwachsenen Menschen.
Die zentralen Akteure der Feinabstimmung
Zentrale Akteure dieses molekularen Steuerungssystems sind sogenannte Argonautenproteine (kurz: AGO-Proteine). Gunter Meister forscht schon seit ihrer Entdeckung Ende der 1990er Jahre an diesen Proteinen. Als Postdoc in New York hat er damit begonnen. Bereits 2004 konnte er nachweisen, dass unter den vier bekannten, im Menschen vorkommenden AGO-Proteinen (AGO1-AGO4) AGO2 eine einzigartige Regulationsfunktion besitzt. Es kann die Boten-RNAs blockieren oder direkt zerschneiden und damit ihre Funktion in der Proteinbildung hemmen. Diese Erkenntnis war ein Meilenstein für das Verständnis der Genregulation. Meister entdeckte aber nicht nur die zentrale Rolle von AGO2, sondern identifizierte auch viele seiner molekularen Partner und wie sich deren Interaktionen mit anderen Proteinen auf die Aktivität der DNA-Regulation auswirkt.
Zu den wichtigsten Partnern der AGO-Proteine gehören dabei microRNAs. Diese winzigen Moleküle bestehen aus nur etwa 20 bis 25 Bausteinen (Nukleotiden) und sind eine Klasse von nicht-kodierendenen RNAs: Anders als die bekannte Boten-RNA, die als Vorlage für die Herstellung von Proteinen dient, werden microRNAs selbst nicht in Proteine übersetzt. Stattdessen bindet microRNA wie eine Art „Adressetikett“ ganz gezielt an diejenigen Boten-RNAs – deren Proteine gerade nicht produziert werden sollen.
Nobelpreis für die Entdeckung der microRNA und ihrer Rolle in der Genregulation
Für ihre Entdeckung der microRNA und deren Rolle in der Genregulation erhielten die US-Wissenschaftler Victor Ambros und Gary Ruvkun 2024 den Nobelpreis für Medizin. Die beiden Wissenschaftler entdeckten diese Molekülklasse bereits im Jahr 1993 und klärten deren biologische Funktion für die Kommunikation der Zellen miteinander auf. Durch ihre Studien am Fadenwurm Caenorhabditis elegans identifizierten sie den grundlegenden Mechanismus der Genregulation, der nicht nur bei diesen einfachen Organismen, sondern auch bei komplexeren Lebewesen wie dem Menschen vorkommt. Ihre Arbeiten zeigten, dass microRNAs gezielt an Boten-RNAs binden und dadurch die Herstellung bestimmter Proteine verhindern. Auf diese Weise tragen microRNAs entscheidend dazu bei, dass sich aus dem genetischen Bauplan unterschiedliche Zelltypen entwickeln können.
Aber microRNA reicht dafür nicht aus. Damit sie ihre Mission erfüllen können, benötigen sie AGO-Proteine als schlagkräftige Partner. Mit ihnen zusammen bilden sie stark vereinfacht in Zellen den sogenannten RISC-Komplex. Während die microRNA dabei, wie ein Adressetikett fungiert, übernimmt das AGO-Protein die eigentliche Aufgabe: Es blockiert oder zerschneidet die Ziel-Boten-RNA und verhindert so die Produktion des entsprechenden Proteins.
AGO2-Mutationen und neurologische Entwicklungsstörungen
Meister beschränkt sich aber nicht auf die Grundlagenforschung im Labor. Bereits früh erkannte er die Notwendigkeit, Forschung und Klinik stärker zu verzahnen. In enger Zusammenarbeit und unter Federführung von Prof. Davor Lessel und Prof. Hans-Jürgen Kreienkamp konnten erstmals Mutationen im AGO2-Gen bei 21 entwicklungsverzögerten Kindern beschrieben werden.
Die betroffenen Kinder zeigen ein Syndrom, das auf Veränderungen in diesem Gen zurückzuführen ist: Die Kinder und Jugendliche leiden an einer seltenen Entwicklungsstörung, die sich in verzögerter motorischer Entwicklung, Krampfanfällen, Sprach- und Verständnisproblemen und kognitiven Schwächen äußert. 2021 benannte das Gene Nomenclature Committee der Human Genome Organization (HUGO) diese neu entdeckte seltene Krankheit als Lessel-Kreienkamp-Syndrom.
2022 – in einem Jahr, in dem nach der Corona-Pandemie erste wissenschaftliche Konferenzen wieder möglich wurden, viele jedoch erneut abgesagt werden mussten, entschloss sich Meister, selbst aktiv zu werden. Kurzerhand übernahm er die Initiative und organisierte die erste Konferenz zu dem neu entdeckten Syndrom – mit dem Ziel, internationale Wissenschaftler, Ärzte und betroffene Familien miteinander zu vernetzen. Besonders für die Familien war die Veranstaltung in Regensburg ein Meilenstein: Erstmals bot sich ihnen die Gelegenheit, sich mit anderen Eltern in ähnlicher Lage auszutauschen, Einblicke in die aktuelle Forschung zu erhalten und direkt mit den Forschenden ins Gespräch zu kommen. Auch für die Forschenden ist der direkte Austausch von großer Bedeutung: Die Patientendaten ermöglichen wertvolle Einblicke in die klinische Funktion der AGO-Proteine und eröffnen erstmals konkrete Perspektiven für mögliche Therapieansätze. Im Jahr 2024 folgte die zweite internationale Konferenz in Kopenhagen, 2025 wurde das Treffen in Prag fortgesetzt.
Prof. Dr. Davor Lessel hat kürzlich den Ruf an die Universität Regensburg angenommen und leitet am Universitätsklinikum inzwischen das Institut für Klinische Humangenetik. Im Zentrum seiner Forschung steht die Identifikation genetischer Ursachen seltener Erkrankungen. Seine Forschung an AGO-assoziierten Erkrankungen basiert auf der Zusammenarbeit mit Gunter Meister. „Die Möglichkeit, diese Kooperation zu vertiefen, war ein entscheidender Grund für meinen Wechsel nach Regensburg“, erklärt Lessel. Zuvor war er Direktor des Instituts für Humangenetik am Universitätsklinikum Salzburg. Zu seiner Antrittsvorlesung lud er Nobelpreisträger Prof. Victor Ambros ein. In seiner Laudatio mit dem Titel „microRNA and Argonaute / Lessel-Kreienkamp Syndrome“ sprach der Nobelpreisträger über aktuelle Erkenntnisse und offene Fragen zu AGO-assoziierten Erkrankungen – einem Forschungsgebiet, auf dem er eng mit Lessel und Meister kooperiert. Zudem berichtete er über seine jahrzehntelange Forschung am Modellorganismus Caenorhabditis elegans, die zur Entdeckung der Funktion der microRNAs führte. Die Analyse der komplexen AGO2-microRNA Interaktionen, welche durch diverse krankheitsbezogene Varianten verändert sind, sei, so Prof. Ambros, aktuell eines der spannendsten Themen in der biomedizinischen Forschung.
Blick in die Tiefen der Genregulation
Der Prozess der microRNA-vermittelten Genregulation beginnt im Zellkern: Dort transkribiert das Enzym RNA-Polymerase II bestimmte Abschnitte der nicht-kodierenden DNA in sogenannte primäre microRNAs (pri-miRNAs). Diese langen RNA-Moleküle besitzen eine charakteristische Haarnadelstruktur und bilden die Vorstufe funktioneller microRNAs.
Anschließend verarbeitet das Enzym Drosha gemeinsam mit seinem Partner DGCR8 die pri-miRNA zu einer kürzeren Vorläuferform – der sogenannten pre-miRNA.
Das Transportprotein Exportin-5 schleust die pre-miRNA aus dem Zellkern ins Zytoplasma – ein entscheidender Schritt, denn dort erfolgt die finale Prozessierung zur funktionsfähigen microRNA.
Im Zytoplasma zerschneidet das Enzym Dicer die pre-miRNA zu einem etwa 22 Nukleotide langen, doppelsträngigen RNA-Molekül. Einer der beiden Stränge – die sogenannte Guide-Strang – wird als reife microRNA in den RNA-induzierten Silencing-Komplex (RISC) eingebaut. Innerhalb dieses Komplexes bindet sie an ein Argonaute-Protein, das als katalytische Einheit fungiert. Die Ziel-mRNA wird anhand der microRNA-Sequenz erkannt.
Die mikroRNA erkennt eine komplementäre Sequenz auf der Ziel-mRNA – meist im 3'-untranslatierten Bereich (3'-UTR) – und bindet daran. Gemeinsam mit dem Argonaute-Protein im RISC führt dies entweder zur Blockade der Translation oder zum Abbau der mRNA, noch bevor sie in ein Protein übersetzt werden kann.
Das Ergebnis: Die Produktion bestimmter Proteine wird gezielt unterdrückt. Dieser präzise regulierte Mechanismus ermöglicht es Zellen, auf Umweltreize zu reagieren, Differenzierungsprozesse zu steuern und krankhafte Entwicklungen wie Tumorwachstum zu kontrollieren oder zu fördern.
Seltene Erkrankungen im Visier
Interview mit Prof. Davor Lessel, Direktor am Institut für Klinische Humangenetik
Prof. Lessel, warum haben Sie sich auf seltene Erkrankungen spezialisiert?
Als Facharzt für Humangenetik beschäftige ich mich mit genetischen Komponenten menschlicher Erkrankungen. Dies beinhaltet sowohl die häufigen Erkrankungen wie beispielsweise Prostatakarzinom und Migräne, sowie eine ganze Reihe seltener Erkrankungen.
Wieso ich mich auf gewisse seltene, oder besser gesagt ultra-seltene Erkrankungen spezialisiert habe, kann ich aus zwei Gründen erklären. Als Arzt versuche ich gerade solchen Betroffenen zu helfen, da die Patienten und deren Familien kaum Expertise in anderen Bereichen der Medizin finden können, weil es sich primär um monogene / Mendel´sche Erkrankungen handelt, welche durch Veränderungen in einem Gen verursacht werden. Als Wissenschaftler begeistern mich solche Erkrankungen da die Identifizierung neuer genetischer Ursachen neue Blickwinkel über die Rolle besonderer Teile unserer DNA auf die allgemeine Funktion unseres Körpers ermöglichen.
Sie haben das sogenannte Lessel-Kreienkamp-Syndrom mitentdeckt. Was verbirgt sich dahinter?
Ich habe mit pathogenen Varianten im AGO2-Gen eine neue genetische Ursache von nicht-syndromaler, neuronaler Entwicklungsverzögerung entdeckt. Betroffene zeigen nach Geburt eine ausgesprochene Muskelschwäche, welche durch Atmungs- und Fütterung-Schwierigkeit sichtbar ist. Im weiteren Verlauf erreichen diese Kinder spät oder nie eine ganze Reihe von Entwicklungsmeilensteinen (Sprechen und Laufen), zudem entwickeln sie eine geistige Behinderung und Epilepsie.
Welche Rolle spielt das AGO2-Gen in der neuronalen Entwicklung – und wie wirken sich Mutationen in diesem Gen aus?
AGO2 reguliert durch seine Interaktion mit microRNAs die adäquate Expression von diversen Genen/RNAs, und daher auch Proteinen. Aktuell gehen wir davon aus, dass das sich entwickelnde Nervensystem besonders anfällig für Veränderungen der Genexpressionsmuster und ihrer Regulierung ist.
Wie verlief der Weg zur Entdeckung der AGO2-Mutationen als Krankheitsursache? Gab es einen entscheidenden Moment?
Das entscheidende Moment war eigentlich nicht geplant. Ich wurde seitens Mitarbeiter der neonatalen Intensivmedizin am UKE Hamburg gebeten, ein Neugeborenes mit schweren Atmungsschwierigkeiten und Muskelschwäche konsiliarisch zu untersuchen. Wegen diversen Symptomen, welche meines Erachtens zu keinem bekannten Syndrom passten, entschied ich mich für eine so genannte trio-WES molekulargenetische Untersuchung. So identifizierte ich beim ersten Patienten eine AGO2-Mutation.
Gibt es bereits erste Überlegungen, wie man betroffene Patient:innen klinisch besser unterstützen kann?
Wir wissen schon heute das betroffene Kinder eine besondere Art der Physiotherapie benötigen, welche auf spezifische Weise deren Muskel fördert. So haben schon mehrere Kinder gelernt, selbstständig zu laufen. Unsere aktuelle Forschung zielt darauf eine Varianten-gerichtete Therapie zu entwickeln. Mehr Informationen dazu gibt es auf der Webseite https://argonautes.ngo/en/roadmap
Welche Erkenntnisse versprechen Sie sich aus der weiteren Erforschung von AGO2-basierten Erkrankungen?
Klinisch wollen wir das Spektrum der Symptome, das Ansprechen auf diverse Therapiemöglichkeiten und Medikamente verstehen lernen. Daher führen wir unter meiner Leitung so genannte Natural History Studies durch: https://argonautes.ngo/en/roadmap/establish-ago-patient-registry
Molekularbiologisch wollen wir im Rahmen Genotyp-Phänotyp Studien die Unterschiede in der klinischen Ausprägung besser verstehen. Es gibt Kinder, die einen milden Verlauf und Kinder, die einen schweren Verlauf haben.
Des Weiteren wollen wir feststellen, wie sich die AGO2 Varianten auf die neuronale Funktion und Morphologie sowie auf die synaptische Plastizität, das Lernen und das Gedächtnis auswirken. In der Hoffnung das wir somit auch eine personalisierte Therapie entwickeln könnten.
Wie arbeiten Sie mit Prof. Meister und Prof. Ambros zusammen?
Der interdisziplinäre Austausch mit Forschungskollegen weltweit ist integraler Bestandteil unserer grundlegenden Überzeugung, dass wir nur gemeinsam großartige Entdeckungen über die faszinierenden Auswirkungen genetischer Veränderungen auf die menschliche Gesundheit und Krankheit machen werden. Prof. Meister ist der Experte für die Argonauten Funktionen, sein Wissen über diverse Mechanismen wie diese Proteine funktionieren ist von immenser Bedeutung für das Verständnis der molekularbiologischen Prozesse, welche diesem Syndrom unterliegen. Daher sind wir im engen Kontakt und regen Austausch über die zukünftigen Forschungswege. Prof. Ambros ist Pionier der microRNA Forschung, spezialisiert auf ein sehr interessantes Model: Caenorhabditis elegans. Im C. elegans kann Victor mit seinem Team sehr schnell die wichtigen Funktionen welche bei diversen AGO2-Varianten abweichend sein könnten testen. Dabei ist wichtig zu betonnen das nicht jede Veränderung im AGO2-Gen Auswirkungen haben muss. Daher ist sehr wichtig diverse Krankheitsmodelle zu entwickeln, um die Effekte der identifizierten AGO2-Varianten besser verstehen zu können.
Wie kam es, dass Prof. Ambros die Laudatio zu ihrer Antrittsvorlesung gehalten hat?
Die Zusammenarbeit mit Victor fing lange vor der Verleihung des Nobelpreises an. Aus seiner Sicht, welche ich mit ihm teile, können wir sehr viel über die Regulation der Genexpression durch Analyse der ursächlichen Varianten im AGO2 lernen. Dies unterstrich er auch in seiner Nobelpreisrede. Als ich ihn per E-Mail fragte, ob er bei meiner Antrittsvorlesung eine Rede halten würde, kam innerhalb ein paar Minuten eine positive Antwort.
Kontakt
Prof. Davor Lessel
Institut für Humangenetik,
Universität Regensburg
Tel: +49 0941 944 5401
Email: davor.lessel
@ur.de
Prof. Gunter Meister
Fakultät für Biologie und Vorklinische Medizin
Universität Regensburg
Tel: +49 0941 943 2847
E-Mail: gunter.meister@ur.de
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