Ein Schalter für die Balance des Immunsystems

Lange war offensichtlich, dass es Immunzellen geben muss, die Immunreaktionen nicht nur fördern, sondern auch an deren Unterdrückung oder Abschaltung beteiligt sind. Solche sogenannte "Suppressorzellen" konnten über lange Zeit nicht identifiziert werden, weshalb die Forschung auf diesem Gebiet selbst unter Fachleuten unter Verruf geriet. Shimon Sakaguchis Verdienst ist es, dass er standhaft blieb und in aufwendigen Experimenten schlussendlich solche Zellen identifizieren konnte. 

Seine Entdeckung hat das Verständnis des Immunsystems grundlegend verändert: Mitte der 1990er-Jahre bewies er nicht nur, dass solche Zellen existieren, sondern dass sie über spezifische Oberflächenmoleküle identifiziert werden können. Er nannte sie regulatorische T-Zellen (kurz: Tregs), um sie von den verrufenen „Suppressorzellen“ zu separieren. Heute wissen wir, dass diese Tregs ein Gleichgewicht herstellen zwischen der Abwehr von z.B. viralen Infektionskrankheiten und überschießenden Immunreaktionen, die Organe schädigen könnten. Sie halten insbesondere Immunzellen in Schach, die gegen körpereigene Organe gerichtet sind, wodurch sie Autoimmunerkrankungen verhindern. 

Bis Sakaguchis Entdeckung galt die Lehrmeinung, dass Autoimmunität dadurch verhindert wird, dass im Thymus – dem „Trainingszentrum“ der Immunzellen – alle T-Zellen, die körpereigene Strukturen erkennen, aussortiert werden (durch die sog. Positiv- und Negativselektion). Dies wird als zentrale Immuntoleranz bezeichnet. Sakaguchis Forschung zeigte jedoch, dass dies nur die halbe Wahrheit ist. Dem Thymus entgehen einige selbst-reaktive T-Zellen und diese werden in den Körpergeweben von Treg eingebremst, sodass das Immunsystem dort nicht überreagiert und Entzündungsreaktionen verhindert, gedämpft oder abgeschaltet werden können. Die Ausbildung solcher Tregs im Thymus wurde in einem berühmten Übersichtsartikel als "die dritte Funktion des Thymus" bezeichnet. 
 

Herr Prof. Beckhove, Sie entwickeln hier in Regensburg Treg-basierte Zelltherapien. Welche Ansätze verfolgen Sie dabei?

Regulatorische T-Zellen – oder kurz Tregs – sind eine spezielle Untergruppe von Immunzellen, die eine zentrale Rolle bei der Kontrolle von Entzündungsreaktionen spielen. Sie unterdrücken überschießende Immunantworten und dämpfen so gezielt Entzündungen. Das macht sie therapeutisch sehr interessant, denn viele chronische Erkrankungen beruhen auf fehlgesteuerten Entzündungsprozessen – etwa Multiple Sklerose oder rheumatoide Arthritis.

In Regensburg beschäftigen wir uns mit einer weiteren, sehr schweren Erkrankung, die zum Teil tödlich verläuft: der sogenannten Graft-versus-Host-Erkrankung. Sie kann nach Knochenmark- oder Stammzelltransplantationen auftreten. 

Der Hintergrund: Am UKR behandeln wir viele Patientinnen und Patienten mit Blutkrebs, bei denen eine Transplantation von blutbildenden Stammzellen eine oft lebensrettende Therapieoption ist. Dabei werden Patienten die Stammzellen eines Spenders/einer Spenderin übertragen. Mit diesen Stammzellen gelangen auch Spender-T-Lymphozyten in den Körper – vor allem auch Killer-T-Zellen. Diese können die Leukämie-Zellen erkennen und zerstören, weshalb das Therapieverfahren sehr effektiv ist für die Behandlung von Blutkrebs.

Allerdings besteht die Gefahr, dass diese T-Zellen nicht nur Krebszellen als fremd erkennen, sondern auch körpereigene Organe des Patienten, was zu schweren Entzündungsreaktionen führt, die bisweilen auch lebensbedrohlich werden können.

Hier kommen unsere Treg-basierten Ansätze ins Spiel. Wir untersuchen, wie sie gezielt eingesetzt werden können, um diese überschießenden Immunreaktionen zu verhindern – ohne dabei die gewünschte Leukämie-Wirkung zu verlieren.

Am LIT und am Universitätsklinikum Regensburg arbeitet u.a. Prof. Edinger auf diesem Gebiet. Er gilt ja als Pionier beim Einsatz von Tregs beim Menschen und zur Behandlung der Graft-versus-host Erkrankung. Können Sie etwas dazu sagen, wie diese Forschung entstanden ist und wie sich die Ansätze entwickelt haben?

Matthias Edinger und seine Frau Petra Hoffmann haben tatsächlich schon sehr früh erkannt, welches Potenzial in Tregs steckt – kurz nachdem Shimon Sakaguchi diese Zellart erstmals beschrieben hatte. Sie hatten damals die Idee, dass man diese Zellen gezielt nutzen könnte, um Transplantationskomplikationen zu verhindern. Sie waren unter den ersten, die deren Potenzial in präklinischen Modellen beschrieben. 

Im Verlauf konnten sie menschliche Tregs näher beschreiben, ihre (epi-)genetische Funktion charakterisieren und Methoden entwickeln, wie man Tregs aus Blut für Patientenanwendungen entnehmen kann, um sie anschließend effektiv im Reagenzglas zu vermehren.

Die besondere Leistung war also nicht nur, das Konzept der Tregs auf die Stammzelltransplantation anzuwenden, sondern auch als Erste eine konkrete Therapie zu entwickeln, die tatsächlich beim Menschen eingesetzt werden konnte. Das umfasst den gesamten Prozess – also die Anreicherung von Tregs, ihre Aufreinigung, Vermehrung und schließlich die Rückgabe an den Patienten. Mittlerweile wurden mehr als 50 Patienten mit solchen Zellen im Rahmen klinischer Studien behandelt und die Strategie wird stetig weiterentwickelt. 

Die Tregs werden also von dem Stammzellspender gewonnen, im Labor vermehrt und dann wieder zurückgegeben?

In der Regel werden die Tregs zunächst isoliert und dann im Reagenzglas vermehrt, weil man für eine Therapie natürlich eine größere Zellzahl benötigt. Anschließend verabreicht man sie Patientinnen/-en, die unter schweren Transplantationskomplikationen leiden. 

Und tatsächlich zeigen sich positive Effekte bei zahlreichen Patienten: Man kann beobachten, dass Spender-Tregs sicher sind und Entzündungsreaktionen, etwa im Darmgewebe, deutlich abgemildert werden. Allerdings handelt es sich derzeit noch um frühe klinische Studien – also um den Nachweis, dass der Ansatz grundsätzlich funktioniert. Über die langfristige Wirksamkeit kann man deshalb noch keine endgültigen Aussagen treffen. Insgesamt ist das Ziel, die Transplantation sicherer und effektiver zu machen.

Zukünftig wollen wir untersuchen, ob sich diese Treg-Therapie noch verbessern lässt – zum Beispiel, indem man Tregs direkt in das Transplantat integriert. So könnte von vornherein verhindert werden, dass Transplantationskomplikationen entstehen. 

Sie untersuchen auch, wie Tumorzellen selbst regulatorische T-Zellen nutzen, um das Immunsystem auszubremsen. Wie hängt das zusammen?

Das ist tatsächlich ein faszinierendes Phänomen. Tregs sind ja nichts, was wir künstlich herstellen – sie sind natürlicher Bestandteil unseres Immunsystems. Sie haben die Eigenschaft, gezielt in entzündetes Gewebe einzuwandern, um dort Entzündungsprozesse zu kontrollieren.

Ein Tumor ist im Grunde eine Form chronischer Entzündung: Es kommt zu Gewebeschäden, Stressreaktionen und einer Immunantwort gegen die Krebszellen. Und das ist eine Situation, in der Treg einwandern mit dem Ziel, die Entzündung zu dämpfen. Das Problem ist nur: Sie bremsen dabei auch die gewünschte Immunantwort gegen den Tumor. Das führt dazu, dass in vielen Tumoren eine Anreicherung von Tregs zu finden ist – und diese tragen dazu bei, dass die Tumore vom Immunsystem nicht effektiv bekämpft werden können.

Das klingt nach einem ziemlichen Balanceakt: Einerseits möchte man Tregs, um Immunreaktionen zu verhindern, andererseits können sie bei Krebs schaden.

Genau. Bei der Stammzelltransplantation bei Blutkrebs versuchen wir, die Immunreaktion so zu steuern, dass der gewünschte „Graft-versus-Leukämie“-Effekt erhalten bleibt – also die Abstoßung der Krebszellen –, während die schädliche „Graft-versus-Host“-Reaktion unterdrückt wird.

Bei Erkrankungen mit soliden Tumoren geht es hingegen darum, die Aktivität oder Einwanderung von Tregs zu verringern, um die körpereigene Immunabwehr wieder zu stärken. Dafür gibt es verschiedene Ansätze – etwa die Blockade ihrer Funktion durch Antikörper oder das gezielte Entfernen dieser Zellen. Das birgt natürlich das Risiko, dass sich Autoimmunreaktionen verstärken, aber bei fortgeschrittenen Tumoren steht die Krebsbekämpfung klar im Vordergrund.

Das zeigt, wie fein abgestimmt das Immunsystem ist.

Ja, das ist wirklich beeindruckend. Das Immunsystem ist ein hochkomplexes Gleichgewicht aus aktivierenden und regulierenden Mechanismen. Tregs sind dabei nicht nur „Bremser“ – sie können auch heilungsfördernde Substanzen freisetzen und damit zur Regeneration von Gewebe beitragen. Das macht sie zu einem unglaublich spannenden therapeutischen Werkzeug – wenn man lernt, sie gezielt zu steuern.

Wie kann man sich das vorstellen?
Die Treg- Zellen können Substanzen freisetzen, die die Wundheilung fördern oder geschädigte Organfunktionen wiederherstellen. Sie haben also eine Art „reparierende“ Funktion, die z.B. das Ausmaß der Schäden nach Herzinfarkten reduzieren können. 

Wie stabil sind diese Zellen eigentlich, wenn sie für eine Therapie aus dem Patienten entnommen und anschließend wieder übertragen werden?

Das hängt stark vom Herstellungsprozess ab. Es gibt verschiedene Protokolle, und sie unterscheiden sich in der funktionellen Qualität der isolierten Zellen und uns gelingt es mittlerweile, Zellen mit einer guten Stabilität herzustellen, die auch eine anhaltende immunsuppressive Wirkung in Patienten zeigen. Trotzdem nimmt nach einer Weile ihre Konzentration im Körper wieder ab – und damit auch ihre Wirkung.

Heißt das, man muss die Behandlung regelmäßig wiederholen?

Das sind zentrale Fragen für die zukünftige Entwicklung dieser Therapien. Zum einen stellt sich die Herausforderung, wie man die Zahl der Tregs dauerhaft erhöhen kann – idealerweise genau an den Stellen, an denen sie benötigt werden. Bei Transplantationskomplikationen etwa wollen wir diese Zellen gezielt in den betroffenen Organen aktivieren, nicht im gesamten Organismus.

Gibt es bereits Möglichkeiten, die Zellen gezielt an diese Orte zu lenken?

Daran wird intensiv geforscht. Regulatorische T-Zellen besitzen sogenannte Homing-Rezeptoren, mit denen sie erkennen, in welchem Gewebe sie sich befinden. Diese Eigenschaften kann man gezielt verändern, um die Zellen in bestimmte Organe oder Entzündungsregionen zu steuern. Darüber hinaus lassen sich Tregs auch so ausstatten, dass sie nur Eiweiße erkennen, die beispielsweise im Darm, in der Lunge oder in der Haut vorkommen – und dort aktiv werden.

Sie arbeiten aber noch an einem anderen Ansatz?
Ja, ein Kollege bei uns im Institut, Markus Feuerer, verfolgt einen besonders spannenden Ansatz. Er hat künstliche Rezeptoren für Tregs entwickelt, die nicht auf spezifische körpereigene Eiweiße etwa vom Darm reagieren, sondern direkt auf Entzündungsreaktionen. Solche gentechnisch veränderten Tregs werden aktiviert, sobald sie eine Entzündung wahrnehmen – unabhängig davon, wo sie im Körper auftritt. In Mausmodellen konnten so Transplantationskomplikationen bereits sehr deutlich reduziert werden.

Eine andere Herausforderung ist die langfristige Stabilität dieser Zellen?

Ganz richtig. Die Funktionsfähigkeit der Tregs hängt entscheidend vom Protein FOXP3 ab. FOXP3 wirkt wie ein Schalter, der die immunsuppressive Aktivität der Zellen steuert. In entzündlichen Umgebungen nimmt die Produktion dieses Proteins jedoch ab, was dazu führt, dass die Tregs an Wirksamkeit verlieren. Quasi als eine Art Gegenregulation des Immunsystems.

Wie könnte man diesem Effekt entgegenwirken?

Es gibt verschiedene Ansätze. Man kann z.B. Botenstoffe verabreichen, die die FOXP3-Bildung stabilisieren oder die Zellen genetisch so verändern, dass sie empfindlicher auf solche Signale reagieren. Auch Modifikationen direkt im FOXP3-Gen sind denkbar, um dessen Abbau zu verhindern und die Proteinmenge in der Zelle zu erhöhen. Ziel ist es, die Funktion, Stabilität und Lebensdauer der Tregs langfristig zu verbessern.

Sind solche Strategien bereits in der klinischen Anwendung?

Viele dieser Ansätze sind noch experimentell, manche bereits in frühen klinischen Studien, bei denen noch niemand weiß, ob sie am Ende klinisch breit eingesetzt werden können. Aber sie zeigen, wohin die Reise geht: Wir wollen die Funktion und Lebensdauer von Tregs verbessern, um sie künftig gezielt gegen Autoimmunerkrankungen, Transplantationskomplikationen – oder sogar Entzündungsfolgen nach Herzinfarkten – einsetzen zu können.

Wo sehen Sie zukünftig neben der Stammzelltransplantation noch Anwendungsmöglichkeiten für Therapien mit regulatorischen T-Zellen?

Das Potenzial reicht weit über Stammzelltransplantationen hinaus. Wir wissen inzwischen, dass Entzündungsprozesse eine zentrale Rolle bei vielen Erkrankungen spielen – nicht nur bei Autoimmunerkrankungen, sondern auch bei akuten Ereignissen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall.

Beim Herzinfarkt etwa führt der Verschluss eines Blutgefäßes zu einem massiven Sauerstoffmangel und damit zu einer Stressreaktion des Herzmuskels. Herzmuskelzellen sterben ab, und es entsteht eine starke Entzündungsreaktion. Diese Entzündung wiederum verstärkt den ursprünglichen Schaden: Sie vergrößert das Narbengewebe und verschlechtert damit die Herzfunktion. 

Hier setzen unsere Ansätze an – wir entwickeln Treg-Therapien, bei denen sie gezielt in den Herzmuskel einwandern, um dort die Entzündung nach einem Herzinfarkt zu dämpfen und die Heilung zu fördern. So könnte der bleibende Schaden deutlich reduziert werden.

Das klingt spannend.

Ja, absolut. Denkbar sind Anwendungen bei Schlaganfällen oder bei klassischen Autoimmunerkrankungen. All diese Ansätze befinden sich aber noch im Stadium von klinischen Studien. Treg-Therapien sind komplex, aufwendig und kostenintensiv. Es braucht Zeit, um ihre Wirksamkeit und Sicherheit nachzuweisen. Ich gehe aber davon aus, dass wir in den kommenden Jahren erste klinische Evidenz sehen werden – und dann besser beurteilen können, bei welchen Indikationen sie den größten Nutzen für Patienten bringen. 

Diese Forschungsarbeiten laufen alle hier bei Ihnen im Institut?

Dr. Markus Feuerer arbeitet bei uns an der Entwicklung solcher Ansätze, bisher allerdings noch im Mausmodell. Aber auch international beschäftigen sich viele Gruppen mit ähnlichen Ansätzen – bei unterschiedlichen Krankheitsbildern und in unterschiedlichen Entwicklungsstadien. 

Sie beschäftigen sich aber nicht nur mit Treg-Zellen?

Das stimmt. Ein wesentlicher Teil unserer Arbeit betrifft die Umprogrammierung von T-Zellen zur Behandlung von Krebs. Dabei geht es vor allem um die Frage, wie man T-Lymphozyten so verändern kann, dass sie Tumorzellen effizient erkennen und zerstören. Besonders herausfordernd sind dabei die soliden Tumore, also Krebserkrankungen von Organen, die man bisher nicht gut behandeln kann – wie der Bauchspeicheldrüsenkrebs. Für diese gibt es in fortgeschrittenen Stadien bislang kaum wirksame Therapien und deshalb einen großen Bedarf. Und wir glauben, dass die Immuntherapie eine Chance bietet. 

Unser Ziel ist es deshalb zu verstehen, welche Eigenschaften Immunzellen benötigen, um in solche Tumore einzudringen, sie zu erkennen und gezielt zu zerstören – und diese Eigenschaften dann gentechnisch in die Zellen zu übertragen. Da gibt es ganz viele Hürden, warum das bisher nicht funktioniert. 

Ihr Institut arbeitet eng mit Shimon Sakaguchi zusammen, dem Entdecker der Treg. Wie kam diese Zusammenarbeit zustande?

Wir sind alle Immunologen und viele von uns haben direkt an Treg-Zellen geforscht, als Sakaguchi sie entdeckte. Insofern standen wir natürlich auch früh im Austausch. Als das Zentrum aufgebaut wurde, war mir klar, dass ich ihn gern als wissenschaftlichen Berater gewinnen wollte. Ich habe ihn angesprochen – und er hat sofort zugesagt. Seit rund zehn Jahren unterstützt er uns nun als Mitglied des wissenschaftlichen Beirats.

Wie sieht diese Zusammenarbeit konkret aus?

Einmal im Jahr findet eine Sitzung des wissenschaftlichen Beirats statt, bei der wir unsere Projekte vorstellen. Alle zwei Jahre haben wir ein großes Symposium. Shimon Sakaguchi bringt sich dabei sehr intensiv ein, insbesondere bei Arbeiten zu Tregs. Er gibt wertvolle Anregungen, kommentiert laufende Projekte und diskutiert mit unseren Forschenden. Darüber hinaus hält er regelmäßig Vorträge bei uns, und wir stehen im Austausch über seine neuesten, teils noch unveröffentlichten Ergebnisse. Dieser direkte Dialog ist für uns äußerst bereichernd.