Innovative Wege in der Alzheimer-Forschung

Die Alzheimer-Krankheit gehört zu den größten medizinischen und gesellschaftlichen Herausforderungen unserer Zeit. Trotz intensiver Forschung und zahlreicher klinischer Studien gibt es bislang kein Medikament, welches die Erkrankung heilen oder ihren Verlauf zuverlässig stoppen kann. Warum ist das so – und welche neuen Wege könnten in Zukunft zu wirksamen Therapien führen? Prof. Dr. Steffen Pockes, Pharmazeut an der Universität Regensburg, beschäftigt sich mit genau diesen Fragen. Für seine innovativen Ansätze in der Wirkstoffforschung bei neurodegenerativen Erkrankungen wurde er von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) mit einer Heisenberg-Professur ausgezeichnet – eine der höchsten Auszeichnungen im deutschen Wissenschaftssystem. 

Im Zentrum seiner Arbeit steht die Entwicklung neuartiger, gezielter Wirkstoffe („small molecules“), die bislang wenig erforschte Zielstrukturen im Gehirn beeinflussen – etwa G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPR3/12) oder das Enzym Caspase-2. Im Interview gibt Steffen Pockes Einblick in die größten Hürden der Alzheimer-Forschung, erklärt, warum Caspase-Inhibitoren und sogenannte „orphane Rezeptoren“ neue Hoffnungsträger sein könnten und warum öffentlich finanzierte Wissenschaft entscheidend ist, um langfristige Lösungen für eine alternde Gesellschaft zu entwickeln.
 

Woran liegt es, dass es bis heute kein wirksames Medikament gegen Alzheimer gibt? Was sind aus Ihrer Sicht aktuell die größten Hürden bei der Entwicklung wirksamer Therapien?

Die Alzheimer-Krankheit ist eine außerordentlich komplexe Erkrankung. Sie wird nicht durch eine einzige Ursache ausgelöst, sondern durch ein Zusammenspiel pathologischer Prozesse - Amyloid-Plaques, Tau-Fibrillen, Entzündungen, synaptische Dysfunktion und einige Weitere. Viele klinische Studien haben sich auf einzelne Zielmoleküle wie Amyloid konzentriert, oft mit begrenzter klinischer Wirkung. Eine der größten Hürden besteht nun darin, von Ansätzen, die lediglich die Verschlechterung der kognitiven Fähigkeiten verlangsamen, zu solchen überzugehen, die die kognitiven Funktionen tatsächlich wiederherstellen können. Wir brauchen zudem bessere Methoden, um die richtigen Patienten zu identifizieren und um das Behandlungsergebnis aussagekräftiger messen zu können. Hier ist eine interdisziplinäre Zusammenarbeit unerlässlich und ich habe das Glück, mit hervorragenden Kollegen zusammenzuarbeiten, die diese Herausforderungen aus verschiedenen Blickwinkeln angehen.

Was genau sind Caspase-Inhibitoren und warum könnten sie ein Schlüssel zur Behandlung von Alzheimer und ähnlichen Erkrankungen sein?

Caspasen sind Enzyme, die zur Regulierung von Stressreaktionen und dem programmierten Zelltod beitragen. Insbesondere Caspase-2 löst nachweislich eine Form von Synapsenversagen im Gehirn aus, ein Mechanismus, der den Gedächtnisverlust bei Alzheimer und verwandten Krankheiten erklären könnte, noch bevor die Neuronen absterben. Caspase-2-Inhibitoren haben das Potenzial, diesen Prozess zu unterbrechen und die synaptische Kommunikation wiederherzustellen. Was diesen Ansatz besonders spannend macht, ist die Tatsache, dass er nicht direkt auf Amyloid oder Tau abzielt, sondern auf einen letzten gemeinsamen Weg, der dem Gedächtnisverlust bei vielen Formen von Demenz zugrunde liegen könnte. Diese Erkenntnisse stammen aus der bahnbrechenden Arbeit meiner Kooperationspartner Karen Ashe und Michael Walters von der University of Minnesota. Ihre Beiträge von der Biologie bis zur frühen Wirkstoffentwicklung haben den Grundstein für das gelegt, was meine Gruppe heute im Bereich der Pharmazeutischen/Medizinischen Chemie beiträgt.

Sie arbeiten auch an sogenannten „orphanen Rezeptoren“. Was ist das – und warum könnten gerade diese vernachlässigten Ziele so spannend sein?

Orphane Rezeptoren sind Zielstrukturen für die bisher kein endogener Ligand, sprich körpereigener Botenstoff, bekannt ist. Wir wissen also, dass der Rezeptor existiert, haben aber keine Kenntnis darüber, welche natürliche Substanz ihn aktiviert. Einige der orphanen Rezeptoren sind an wichtigen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen im Körper beteiligt. Wir interessieren uns besonders für diejenigen orphanen Rezeptoren, die vermehrt im Gehirn vorkommen, da diese eine Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen zu spielen scheinen. Unser Ziel ist es die biologisch unerforschten Prozesse dieser Rezeptoren zu beleuchten und selektive, also nebenwirkungsarme Wirkstoffe dafür zu entwickeln. Aufgrund der Tatsache, dass sie bisher eher stiefmütterlich behandelt (oder erst kürzlich entdeckt) wurden, bieten orphane Rezeptoren eine große Chance für echte therapeutische Innovation in der Arzneimittelforschung.

Welche Herausforderungen müssen überwunden werden, damit aus Ihrer Forschung tatsächlich ein Medikament entsteht, das Patientinnen und Patienten hilft?

Es liegt noch ein langer Weg vor uns. Unsere Wirkstoffe müssen nicht nur wirksam und selektiv, sondern auch hirngängig, stabil und sicher sein. Hier kommt meine Rolle in der pharmazeutisch-medizinischen Chemie ins Spiel. Doch all dies geschieht nicht isoliert. Wir sind auf tiefgreifende biologische Erkenntnisse angewiesen, um die Entwicklung im Labor zu leiten, und das hat Karen Ashe mit ihrer Arbeit über Caspase-2 und synaptische Dysfunktion getan. Michael Walters bringt jahrzehntelange Erfahrung in der translationalen Arzneimittelentwicklung mit und hilft, die Brücke zwischen Entdeckung und klinischer Anwendung zu schlagen. Unser gemeinsames Ziel ist es, einen Wirkstoff zu entwickeln, der in Studien am Menschen eingesetzt werden kann und letztlich die Behandlung von Gedächtnisverlust verändert. Das ist ein ehrgeiziges Ziel, aber eines, welches wir mit Nachdruck und Optimismus verfolgen.

Warum ist es wichtig, dass öffentlich finanzierte Wissenschaft – wie in Ihrem Fall durch die DFG – an langfristigen Lösungen für komplexe Krankheiten arbeitet?

Bei Krankheiten wie Alzheimer gibt es keine schnellen Lösungen. Sie erfordern nachhaltige, langfristige Anstrengungen über Disziplinen, Institutionen und Länder hinweg. Öffentliche Fördermittel von Organisationen wie der DFG und der NIH (in den USA) ermöglichen es uns, diese langfristigen Ziele zu verfolgen, mutige Fragen zu stellen, neue Methoden zu entwickeln und die Art von Kooperationen aufzubauen, die das Feld voranbringen. Die Partnerschaft zwischen Regensburg und Minnesota ist ein schönes Beispiel dafür. Wir befassen uns mit einem Problem, das Millionen von Menschen auf der ganzen Welt betrifft, und nur durch diese Art von internationaler, öffentlich geförderter Forschung werden wir zu dauerhaften Lösungen gelangen.
 

Kontakt

Prof. Dr. Steffen Pockes
Institut für Pharmazie
Pharmazeutische & Medizinische Chemie I
Universität Regensburg
Tel: +49 941 943-4818
E-Mail: steffen.pockes@ur.de